近日，我所本草物質(zhì)科學(xué)研究室（2800組群）梁鑫淼研究員和樸海龍研究員團隊運用前沿空間代謝組學(xué)和空間轉錄組學(xué)技術(shù)，深入剖析了肝臟的區帶化特性（Liver Zonation）。該團隊結合肝臟區帶化特性，揭示了G蛋白偶聯(lián)受體——GPR35在調節代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。?/span>MASLD）中的關(guān)鍵機制，有望為脂肪肝病的預防、治療和管理，以及藥物靶點(diǎn)和相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)等提供新的策略和路徑。
在全球范圍內，代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。?/span>MASLD）作為一種日益增長(cháng)的代謝性疾病，對人類(lèi)健康構成了嚴峻挑戰。然而，對于其深層分子機制的理解仍然有限。
研究發(fā)現，在高脂飲食條件下，GPR35基因敲除（KO）小鼠體重顯著(zhù)增加，脂肪肝癥狀加劇，肝臟中甘油三酯（TG）積累增多，并伴隨著(zhù)鞘脂代謝的活躍，表明GPR35與肝臟脂代謝的調控關(guān)系密切。本研究進(jìn)一步采用了空間轉錄組學(xué)和空間代謝組學(xué)技術(shù)進(jìn)行解析，對多種組學(xué)進(jìn)行整合，揭示了在肝臟不同區帶內GPR35對代謝物和基因的調控特征。這些區帶化特征揭示了GPR35調節肝臟脂代謝的潛在機制。其中，值得注意的是，抗炎因子ELF4在肝臟Zone 2區域受到調控，而脂質(zhì)穩態(tài)關(guān)鍵因子CIDEA在Zone 1區域受到調控。此外，肌苷-3',5'-環(huán)磷酸（3',5'-cyclic IMP）在中心靜脈區域的分布，在GPR35 KO小鼠肝臟區域中減少。研究不僅闡明了GPR35在肝臟區帶化及MASLD中的作用，還發(fā)現了新的可能與GPR35功能相關(guān)的基因及代謝物，為深入研究GPR35調節脂質(zhì)代謝的機制提供了新的視角。這些發(fā)現對于開(kāi)發(fā)MASLD的新療法具有一定的指導意義，有望為脂肪肝病的治療和管理提供新的策略。
樸海龍等長(cháng)期開(kāi)展代謝穩態(tài)、癌癥代謝的功能分子機制，及基于多組學(xué)整合的疾病生物分子網(wǎng)絡(luò )研究，在前期工作中發(fā)現了肝癌脂代謝異常的關(guān)鍵分子機制（Nature Communications，2022），肝癌代謝異質(zhì)性相關(guān)分子分型及潛在生物學(xué)機制（Advanced Science，2021；Nature Communications，2024）和代謝分子促進(jìn)癌癥發(fā)生和轉移的功能與機制（Cell Metabolism，2021；Gut，2023；Life Metabolism，2023）。
相關(guān)成果以“Spatial multi-omics characterizes GPR35-relevant lipid metabolism signatures across liver zonation in MASLD”為題，發(fā)表在Life Metabolism上。該工作的共同第一作者為我所出站博士后吾夏爾·吾提克爾博士、博士研究生張怡然。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、遼寧省興遼英才計劃、大連市科技之星、我所創(chuàng )新基金等項目的資助。（文/圖?張怡然、吾夏爾·吾提克爾）
